ABSTRACT. Radiation biology is the science that studies the eFects of ionizing radiation on living organisms. From the discovery of X-rays to radiotherapy and heavy particles therapy, radiation has profoundly influenced our understanding of life at the molecular and cellular level. When ionizing radiation interacts with living matter, it can cause a series of damages at the molecular level. Radiation biology research is constantly evolving, also thanks to technological advances and instruments that release radiation that are increasingly precise and cause less damage to the surrounding healthy tissue, such as Flash Radiotherapy. Today, scientists are also able to study the molecular mechanisms underlying radiation damage with a precision never seen before. DNA sequencing techniques, omics technologies and next-generation target molecules, for example, allow us to identify new pathway to study own increse the eFect of radiotherapy. To progress towards the patient's bedside, in vitro approaches should be coupled with preclinical studies, which allow us to investigate organ and tumor behavior in a more complex model under various irradiation conditions, to study new frontiers of target therapy with directional radiopharmaceuticals and nutraceutical compounds. In my talk, the objective is to give an overview of the studies crossing diFerent fields where radiobiology is involved, such as the treatment of radioresistant tumors ( i.e. BC Triple Negative and Glioblastoma), the use of preclinical experiments with imaging and radiomics and targeted therapy with radiopharmaceuticals for diagnosis and therapy (theranostic). This is possible thanks to technological advances and to the interaction between biologists, physicists, physicians and mathematicians.

ABSTRACT. L’attuale sfida in radioterapia è quella di ridurre gli effetti secondari, dovuti alle radiazioni, nei tessuti sani. Nel contempo, negli ultimi anni, si è assistito ad uno sviluppo massivo di nanotecnologie, in particolare di nanomateriali che potrebbero essere utilizzati come veicoli per il drug delivery [1]. Combinando nanorods d’oro (AuNRs) con radiofarmaci, come ad esempio quelli a base di Tecnezio-99m (99mTc), si può ottenere un sistema teragnostico [2]. In questo caso il radiofarmaco con 99mTc continua a svolgere il suo ruolo nella diagnosi, allo stesso tempo, durante il suo decadimento, il 99mTc emette radiazioni: queste a loro volta possono indurre l’emissione di raggi X ed elettroni (elettroni Auger) di bassa energia da parte dell’oro delle AuNRs direttamente nel sito in cui il radiofarmaco agisce. All’interno delle cellule tumorali questi particolari elettroni causano una densa deposizione di energia, aumentando l’efficacia radiobiologica del sistema; ciò si traduce in una minore dose ai tessuti sani. In questo quadro si inserisce il progetto SEGNAR, finanziato dall'INFN, in cui uno degli obiettivi è quello di valutare in vitro il danno radio-indotto a livello cellulare e/o molecolare in seguito all’irraggiamento con fasci di fotoni (raggi gamma da Cs-137) di cellule T98G, mimando così il 99mTc marcato utilizzato in ambito clinico. I dati preliminari che saranno mostrati al convegno sono incentrati sull'effetto radiobiologico e sul danno mitocondriale in cellule T98G trattate e non (diverse concentrazioni di AuNRs; raggi gamma). Il prossimo passo previsto dal progetto è quello di funzionalizzare gli AuNRs con un peptide in grado di indirizzarli al nucleo della cellula tumorale per massimizzare e aumentare il danno radio-indotto.

ABSTRACT. La radioterapia (RT) è importante in oncologia, ma il suo successo dipende dalla biologia del tumore, e dalla comprensione più approfondita dei meccanismi radiobiologici sottostanti. In ambito radiobiologico, mentre le colture cellulari bidimensionali (2D) sono tuttora considerate il "gold standard", quelle tridimensionali (3D) riproducono meglio le caratteristiche architettoniche e biologiche tumorali. Lo scopo del presente studio è di indagare i diversi parametri cellulari di sferoidi generati da linee cellulari di tumori radioresistenti esposti a vari tipi di radiazioni. Le cellule T98G, PANC-1, Saos-2 e U2-OS sono state coltivate in piastre a 96 pozzetti a forma di U con il 20% di metilcellulosa per 5 giorni fino alla formazione di sferoidi, successivamente irraggiati con fotoni, protoni e ioni carbonio a 2 Gy, 4 Gy e 6 Gy. La crescita degli sferoidi è stata valutata misurando il diametro e la vitalità con il PrestoBlue Cell Viability Reagent. Per valutare l'invasione, gli sferoidi sono stati trasferiti su matrigel con immagini immagini ogni 24 ore per 4 giorni, mentre per le modifiche morfologiche, è stata effettuata colorazione con ematossilina e eosina a 5 e 10 giorni post-irraggiamento. Mentre gli sferoidi di controllo sono cresciuti in termini di diametro, abbiamo evidenziato una sua riduzione dose-dipendente nei T98G e PANC-1 post’irraggiamento e un ritardo della crescita in Saos-2 e U2-OS. La vitalità è diminuita nei T98G e PANC-1, ma è rimasta stabile in quelli Saos-2 e U2-OS irraggiati. Gli sferoidi su matrigel hanno mostrato minore invasività post-irraggiamento. La colorazione con ematossilina e eosina ha rivelato delle alterazioni morfologiche. In tutti gli esperimenti, si è evidenziato un impatto più significativo dopo irraggiamento con ioni carbonio. Questo studio sottolinea i vantaggi degli sferoidi nell’analisi della risposta delle cellule tumorali alle radiazioni, confermando l'importante impatto degli ioni carbonio sui tumori radioresistenti.

ABSTRACT. DNA is the biological molecule engaged in perpetuation of life, though susceptible to chemical modifications by endogenous or exogenous agents. Electromagnetic radiation is a common genotoxic agent considering environmental ultraviolet radiation (UV) or ionizing radiation (IR) used in diagnostics or therapy, in particular X-rays. UV radiation acts directly on the DNA causing mostly the formation of photoproducts, such as pyrimidine dimers (CPDs) and the pyrimidin-pyrimidone (6 –4 photoproduct, 6-4PP) (1), and single-strand breaks (SSB); while DNA damage caused by IR includes base modifications, SSBs and mainly double-strand DNA breaks (DSB) (2). Considering the physical characteristics of photon energy deposition, the frequency of DSBs is higher for IR, and this is correlated to different patterns of localization of the γH2AX signal, depending on the radiation type: discrete foci localization for IR exposure and a pan-nuclear distribution for UV radiation (3-4). The activation by phosphorylation of H2AX at the serin 139 can be mediated by ATM/ATR/DNA-PK kinases, indeed triggered by both radiation types. The activation state and downstream mechanisms of γH2AX signaling induced by X-rays are well known and characterized, while several unresolved questions remain on the mechanisms induced by UV rays. For this reason, we investigated in vitro γH2AX signaling induced by these two types of radiation, comparing and integrating results from fluorescence microscopy, with information on the spatial distribution of the damage, and flow cytometry. Dose-response and temporal recovery kinetics experiments were carried out, also evaluating in the case of UV how the γH2AX signal could correlate with the activation of programmed death mechanisms. From the results obtained, the need emerged to investigate the molecular aspects of the activation of the γH2AX signal after UV-induced damage, which will be the subject of future studies.

ABSTRACT. In current dosimetry models for Boron Neutron Capture Therapy (BNCT), the contributions of the total absorbed dose are weighted with different experimental relative biological effectiveness factors (as in the fixed-RBE dose model [1]), or by assigning different alpha and beta parameters derived from the Linear-Quadratic survival model (as in the photon isoeffective dose model [2]). However, these models do not account for the energy dependence of the biological effects of secondary charged particles, typically applying (for example) the same radiobiological parameters to all secondary protons regardless of their energy. To investigate the impact of including the dependence of the biological effect on both the type and energy of the secondary charged particles, we reformulated the photon isoeffective dose model as shown in Eq. 1 (see pdf in attachements). Specifically, in this study, we focused on head and neck cancer. We used the biophysical model BIANCA (BIophysical ANalysis of Cell death and chromosome Aberrations) to derive alpha and beta coefficients for SCC cell survival (tumor) and HSF cell survival (normal tissue) as a function of the LET for secondary particles. The extended formalism was then applied to calculate photon isoeffective doses for a typical BNCT irradiation, using a cylindrical phantom and the neutron beam produced by a Radio Frequency Quadrupole (RFQ) proton accelerator coupled with a beryllium target (designed and manufactured by the Italian National Institute of Nuclear Physics). Finally, we compared the results with those obtained from current models and discussed the differences.

ABSTRACT. The interest in the induction of tumors following radiation exposition by ions radiation has greatly increased in both ion beam therapy, as developments in treating the primary tumors have improved the life expectancy of cancer patients, and radiation protection in space missions, due to the renewal of human space exploration aiming for missions to the Moon and Mars [1,2].

The aim of this presentation is to introduce a new modeling framework for the assessment of cancer risk induction accounting for the specific radiation quality and temporal exposition, linking the microdosimetric description of the effects of the radiation to the observed epidemiological data. The model is based on specific adaptation of the microdosimetric kinetic model (MKM) [3,4] combined with the Schneider model for excess absolute risk (EAR) calculations, extending its applicability from reference photon radiation to charged particles with different values of linear energy transfer [5].

Two applications of the model will be shown: the assessment of the EAR of secondary cancers for two cohorts of patients treated with proton beams (10 breast cancer, and 10 lymphoma cases), and the evaluation of the risk for astronauts exposed to radiation in a mission on Mars, in different condition of solar activity.

1 https://www.nasa.gov/artemisprogram 2 https://mars.nasa.gov/ 3 Manganaro L, et al., Med Phys. 2017;44(4):1577-1589. 4 Attili A, et al., Phys Med Biol. 2022;67(19):195001. 5 Attili A, et al., Int J Radiation Oncol Biol Phys. 2024 (in Review).

ABSTRACT. La protezione del paziente oncologico dagli effetti indesiderati dell’esposizione alle radiazioni ionizzanti (RI) è da sempre una priorità. Sebbene lo sviluppo tecnologico abbia notevolmente ridotto la dose al tessuto sano, un'enfasi crescente si sta ponendo sull'identificazione di composti naturali con attività radiomodulante. Tali composti, caratterizzati da una bassa citotossicità intrinseca, potrebbero ampliare la finestra terapeutica. Inoltre, se dotati di proprietà radioprotettrici bioattive, questi composti potrebbero essere integrati nella dieta dei pazienti oncologici e impiegati nella prevenzione delle stesse patologie oncologiche oltre che di quelle cardiovascolari, che rappresentano un’altra importante fonte di morbidità. Di conseguenza, un'area di ricerca di particolare interesse è quella che esplora il potenziale clinico dei composti naturali con attività antiossidanti e antinfiammatorie. Il presente studio si propone di identificare e validare, in vitro ed ex vivo, le potenziali proprietà antiossidanti radionutraceutiche di due sostanze derivate dal pomodoro. A tal fine, sono stati esaminati vari parametri, tra cui la morte cellulare con il saggio clonogenico e quello dell’apoptosi, la genotossicità mediante il saggio dei micronuclei e la valutazione dello stress ossidativo. Gli esperimenti iniziali sono stati condotti in vitro su una linea cellulare di cheratinociti umani, per poi estendere l'indagine a campioni di pelle umana. I risultati ottenuti sembrano promettenti, in particolare per una delle due sostanze studiate, e quindi spingono verso la formulazione di nuovi prodotti arricchiti con principi attivi antiossidanti e antinfiammatori, con rilevanti implicazioni socio-economiche.

ABSTRACT. La migrazione cellulare gioca un ruolo cruciale nella progressione delle neoplasie maligne, poiché facilita la formazione di metastasi e complica, di conseguenza, il trattamento del cancro[1]. La radioterapia, sebbene efficace nel ridurre il tumore primario, può favorire questo fenomeno, potenziando così il rischio di recidive[2]. In questo contesto, la ricerca di molecole in grado di inibire la migrazione e l’invasione delle cellule tumorali è di fondamentale importanza. Abbiamo esaminato la molecola bromo-lattone, per valutarne il potenziale come inibitore della migrazione e invasione cellulare sulla linea cellulare MDA-MB-231 (adenocarcinoma mammario). Precedentemente la molecola era stata testata in vitro su diverse linee cellulari, dimostrando un'alta citotossicità per le cellule tumorali e una bassa citotossicità per quelle sane[3]: dunque, dopo averne valutato la tossicità a diverse concentrazioni sulla linea cellulare in esame con il saggio MTT, sono stati effettuati esperimenti di scratch assay e invasion. I risultati ottenuti sono molto promettenti, in quanto la bromo-lattone ha dimostrato una significativa riduzione della motilità e dell'invasività delle cellule tumorali, suggerendo una possibile interferenza con i meccanismi molecolari che regolano questi processi. Sono attualmente in corso ulteriori esperimenti mirati a valutare l’effetto della molecola durante il trattamento radioterapico: in particolare, essi prevedono l’esposizione dopo 24h di trattamento con bromo-lattone o in sua assenza, al fascio clinico di fotoni presso l’Istituto Tumori Fondazione Pascale. Questi studi in corso mirano a delineare nuovi approcci terapeutici che sfruttano la sinergia tra trattamenti farmacologici e radioterapici, con la prospettiva di migliorare gli esiti clinici per i pazienti affetti da cancro.

ABSTRACT. The nucleoside analogue 6-thio-2'-deoxyguanosine(6-thio-dG)has been shown to inhibit the proliferation of telomerase-positive tumor cells through its incorporation into neo-synthesis telomeres and subsequent induction of DNA damage, cell cycle arrest, and cell death. In this study, we investigated 6-thio-dG alone or in combination with ionizing radiations(IR) on a breast cancer cell line model.In order to identify the best pre-treatment conditions(concentration and treatment time), the anti-proliferative effect, the cell cycle modulation and the telomeric DNA damage induction were assessed both in telomerase-positive breast cancer lines(MCF7,HACC-1937,MDA-231)and in telomerase-negative human primary fibroblasts, used as controls.Based on these results, MCF7 cells were pre-treated for 72 hours with 6-thio-dG and irradiated with different IR dosages. Surviving fraction experiments indicated that 6-thio-dG synergistically increased radiosensitivity in breast cancer cells. To understand the potential molecular mechanisms behind the radiosensitizing effect, molecular cytogenetic analysis was performed, and the effects of combined treatments on chromosome structure were evaluated. The combined treatment significantly increased the percentage of dicentrics and chromosomal fragments, suggesting an interference of dysfunctional telomeres in DNA repair after irradiation. Furthermore, this effect has been confirmed also on three-dimensional breast cancer model, by using microencapsulation of MCF7 cells in alginate hydrogels. Cell proliferation and viability assays demonstrated a significant antiproliferative effect with a corresponding increase in cell death, confirmed by elevated levels of cleaved PARP-1. In addition, the radiosensitizing effect has been verified by in vivo experiments. Indeed, 6-thio-dG pre-treatment significantly radiosensitized tumors derived from EO771 radioresistant cells xenografted in C57BL/6 mice, resulting in a total shrinkage of the tumors.

ABSTRACT. The increasing exposure to radiofrequency (RF) sources, such as telecommunication, radars and military jammers, raises concerns about potential health risks, particularly for individuals living near these sources and those occupationally exposed. The thermal effects of RF are well-documented, but the non-thermal effects remain contentious in the scientific community. These inconsistencies likely stem from a lack of standardized exposure systems, variations in models, differing methodologies, and flawed experimental designs. A multi-methodological approach was employed to investigate the potential non-thermal biological effects of RF on human dermal fibroblasts (HDF) by exposing them to 1.6 GHz RF with pulsed waves (PW) for 6 hours, investigating cytotoxic and genotoxic effects. Cells showed an elongated morphology with centrally located elongated nuclei and a slight increase in lysosomes and a dilatation of rough endoplasmic in irradiated cells 2 hours after exposure compared to control cells. In addition, we observed a significant increase in the expression of some HSPs proteins 24 hours, while we noted significantly increased in ERK1/2 and AKT protein levels only 2 hours after the exposure. We did not observe genotoxic effects, as evidenced by the absence of micronuclei (CREST MN+ and CREST MN-) and γ-H2AX/53BP1 foci in fibroblasts after exposure. However, we analyzed mitotic spindle organization, and we did not observe any defect regarding lagging chromosomes, unaligned chromosomes, bent spindles, and chromatin bridges. It is worth to note that multipolar spindles increase significantly in treated samples. Interestingly, irradiated samples exhibit a heightened non-disjunction event in all the chromosome analyzed. Even if multipolar spindles observed during mitosis often revert to normal bipolar spindles, this phenomenon can lead to mis-segregation, explaining the observed non-disjunction events.

ABSTRACT. L’adroterapia è una strategia promettente nell'era della radioterapia di precisione. Ad oggi sfrutta le proprietà fisiche e radiobiologiche di protoni e ioni 12C [1,2], ma sta crescendo l’interesse verso altri ioni, quali fasci di ioni 4He [3,4]. Questi presentano una minore diffusione laterale rispetto ai protoni, quindi, a parità di precisione balistica, migliorano la conformità della dose al target, con una minore coda di frammentazione rispetto agli ioni 12C [5]. Gli ioni 4He potrebbero non solo fornire un buon controllo della progressione tumorale, grazie ad un RBE di poco superiore a quello dei protoni, ma soprattutto garantirebbero una minore esposizione di tessuti sani. Ciò li rende attraenti laddove il rischio di complicazioni radioindotte deve essere ridotto al minimo, come nei tumori pediatrici [5]. All'interno della collaborazione BIOHOT, sono stati condotti studi radiobiologici in vitro su una linea cellulare di fibroblasti polmonari esponendoli all’ingresso del SOBP clinico di 4He presso il Heidelberg Ion-beam Therapy (HIT) center, Germania. Gli effetti valutati, correlati in vivo al rischio di complicazioni nei tessuti sani, sono stati la senescenza cellulare prematura, utilizzando il saggio colorimetrico della β-galattosidasi, e risposte pro-infiammatorie, attraverso l’analisi citofluorimetrica dei livelli di ROS. Queste sono state studiate sia sulla progenie delle cellule irraggiate sia su colture non irraggiate e condizionate con mezzo di crescita dalla progenie delle cellule irraggiate, dimostrando una maggiore propensione degli ioni 4He a elevare i livelli di tali fenomeni rispetto al caso dei fotoni. È, dunque, fondamentale riconoscere e fronteggiare le eventuali complicazioni che potrebbero insorgere nei tessuti esposti. In futuro saranno studiati questi effetti in cellule microvascolari cardiache, per valutare l’utilizzo di ioni 4He per tumori al seno al fine di ridurre la probabilità di malattie cardiovascolari radioindotte [7].

ABSTRACT. Negli ultimi anni il concetto di radioterapia come trattamento immuno-sopressivo con effetto esclusivamente locale è totalmente cambiato. I dati preclinici provenienti da diversi modelli tumorali hanno dimostrato, infatti, come la radioterapia possa favorire l’immunità sistemica anti-tumorale. Risultati clinici recenti confermano questi dati, mostrando risposte abscopali in pazienti metastatici trattati con una combinazione di immunoterapia e radioterapia. Oggi, quindi, la radioterapia può essere considerata come una preziosa opportunità per rimodellare e potenziare l’immunità anti-tumorale, riducendo la metastatizzazione, in particolare quando associata all’immunoterapia. I vantaggi fisici e dosimetrici dell’adroterapia sembrano amplificare ulteriormente questi effetti pro-immunogenici. Da un lato, infatti, la selettività spaziale delle particelle consente di risparmiare maggiormente le cellule immunitarie rispetto alla radioterapia tradizionale, migliorando così l'efficacia della risposta immunitaria. Dall’altro, l’adroterapia offre una nuova prospettiva sulla morte cellulare indotta da radiazione, vista ora attraverso una lente immunologica. In questa presentazione, esploreremo il dialogo tra tumore e sistema immunitario, riassumeremo le principali evidenze del ruolo dell’adroterapia come adiuvante immunitario e discuteremo le sfide attuali nel tradurre queste scoperte in pratica clinica.

ABSTRACT. Attualmente i piani di trattamento in adroterapia si basano su criteri fisici per l’ottimizzazione della distribuzione di dose nel paziente. L’obiettivo del seguente studio è quello di sviluppare un modello in grado di predire direttamente l’outcome clinico, in particolare la probabilità di complicanze nei tessuti sani (NTCP) per effetti deterministici [1]. Come primo step è stato selezionato un modello di NTCP chiamato Critical Element Model [2], basato sul concetto di Functional SubUnits (FSU) e sull’architettura seriale dell’organo. Esso dipende da due parametri, N e k, che rappresentano le caratteristiche del tessuto irraggiato, e da due parametri che dipendono della radiazione, ovvero i parametri α e β del modello Lineare-Quadratico. Questo modello è stato utilizzato per fittare dati sperimentali di NTCP, in seguito ad irraggiamento con fotoni del midollo spinale di ratti per quattro diversi schemi di frazionamento, utilizzando un unico set di parametri. Si sono così ricavati i valori di α e β per fotoni: grazie a questi parametri il modello biofisico BIANCA è stato utilizzato per creare un database di valori di α e β in funzione del tipo di particella e del LET (Linear Energy Transfer). Il modello è stato poi applicato alle curve di NTCP dovute ad irraggiamento del midollo spinale con ioni di diverso LET: ioni carbonio (13-125 keV/μm), ioni elio (2.9-20.7 keV/μm) e protoni (1.4-5.5 keV/μm). I parametri N e k sono stati mantenuti uguali a quelli ottenuti con il fit sui fotoni, mentre α e β sono stati calcolati con BIANCA. Le simulazioni ottenute rappresentano quindi delle full predictions. L’analisi statistica ha rivelato un ottimo accordo tra le previsioni del modello e i dati sperimentali, come mostrato in figura (barre d’errore a una deviazione standard). Questo approccio costituisce un primo step verso la possibilità di ottimizzazione dei piani di trattamento basata su outcome clinici, permettendo terapie più efficaci e personalizzate.

ABSTRACT. A beam shaping assembly (BSA) for a Boron Neutron Capture Therapy facility was designed to obtain the safest and most effective neutron beam for deep-seated tumor treatment. The Accelerator-Based BNCT facility will be built at the University of Campania “L. Vanvitelli”, in the framework of the PNC-PNRR ANTHEM project. The National Institute of Nuclear Physics (INFN) is in charge of the technology and collaborates on the design of the facility, based on 30 mA, 5 MeV Proton Radio Frequency Quadrupole (RFQ) accelerator coupled with a Be target. A BSA was tailored to obtain a suitable neutron spectrum by moderating and collimating the neutron beam produced at the target and to ensure a neutron flux of at least 10^9 cm^2 s^-1. This work presents the simulations performed to optimize a previous BSA [1], using the Monte Carlo transport code (MCNP) version 6.0. The study consists of two phases. The first one was dedicated to assessing the materials and geometries necessary for reducing the gamma and the fast neutron contamination and producing the requested epithermal neutron flux for the treatment. The effect of different moderator materials like AlF3 doped with LiF, AlF3, MgF2, and different shapes was evaluated. The recently updated IAEA figures of merit (FOM) have been used as the classical criterion for assessing the effectiveness and safety of the beam. The second stage was dedicated to evaluating the dosimetric performance in the patient, through the application of a new method based on radiobiological FOM and treatment planning simulations. This contribution shows the methods for BSA design and evaluation and the dosimetry in a representative, real case of BNCT treatment as well as the BSA that will be built for the ANTHEM BNCT facility.

ABSTRACT. L'intelligenza artificiale è uno strumento che nei prossimi anni verrà sempre più utilizzato per affrontare le sfide nel mondo della fisica medica. Recentemente sono state sviluppate reti neurali basate sul Deep Learning (DL) in grado di contornare immagini diagnostiche, e ottenere una qualità della segmentazione paragonabile ad un clinico. Nell'ambito del progetto INFN-CSN5 Young Researchers Grant "AI_MIGHT" e del progetto PNC-PNRR ANTHEM, ci siamo concentrati sull'applicazione di modelli DL in BNCT. La personalizzazione e il potenziamento del trattamento BNCT sono tra i principali obiettivi della International Society for Neutron Capture Therapy (ISNCT). In questo contesto, l'intelligenza artificiale potrebbe migliorare la precisione e la personalizzazione dei trattamenti avendo ricadute interessanti sia in clinica sia in ricerca. Questo lavoro si è concentrato su immagini CT di glioblastoma ottenute dal database di immagini pubblico The Cancer Imaging Archive. Abbiamo analizzato il database e selezionato le immagini adatte allo studio. Abbiamo scelto di utilizzare una rete neurale chiamata nnUnet che ha mostrato ottime prestazioni nella segmentazione di diverse regioni. Il database è stato diviso in set di training e di testing e la rete è stata addestrata e testata. Sono state studiate le prestazioni del modello e i risultati delle segmentazioni del set di test. Per valutare le segmentazioni della rete abbiamo scelto alcuni dei casi di test per simulare piani di trattamento BNCT, utilizzando il TPS IT_STARTS sviluppato dal gruppo INFN di Pavia. I trattamenti sono stati pianificati per ottenere una distribuzione di dose vantaggiosa nel tumore con vincolo conservativo nel cervello sano. La dosimetria è stata ottenuta utilizzando le segmentazioni mediche del tumore e degli organi a rischio (considerate la verità) e le segmentazioni da nnUnet. Saranno mostrati i risultati di questi confronti e le conclusioni sull'idoneità di tale approccio in diversi casi.

ABSTRACT. Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) is a radiotherapy technique where 10B-enriched tumors are irradiated with neutrons for localized therapeutic effect. BNCT is gaining renewed interest thanks to the development of compact proton accelerators for neutron beam production, with new facilities planned worldwide, including one in Caserta (Italy) under the PNRR_PNC_ANTHEM project. A crucial aspect for future BNCT treatments is patient dosimetry, especially considering the mixed radiation field produced by the interaction of neutrons with biologic matter. This study aimed to develop a user-friendly workflow for Monte Carlo (MC) simulations of BNCT irradiations on standardized anthropomorphic phantoms representing healthy humans, and to analyze the impact of varying relevant irradiation parameters. The Gate toolkit, medical-physics-oriented interface of Geant4 [1], was used to implement the workflow on the ICRP110 male and female adult voxelized phantoms [2], also enabling the addition of 10B concentrations in the brain. Clinically relevant monoenergetic circular neutron beams with energies ranging from 0.025 eV to 10 keV were set as radiation source, to study the dosimetry as a function of neutron energy. Different beam angles of incidence were examined, focusing on head irradiation. The absorbed dose maps for each simulation were scored separating the contributions from 7Li and α particles (products of the neutron-boron capture reaction), protons and photons. Results are compared to MCNP6, the MC simulation toolkit of reference in BNCT. This code was widely validated by experimental activities, thus comparing Gate results with MCNP6 ones will provide a first validation of our MC simulations. Our aim is to set a protocol with Gate for BNCT simulations which can be shared with the BNCT community. This will help to develop more complex and detailed simulations which can benefit from all the features of the Geant4 toolkit.

ABSTRACT. Un nuovo centro di ricerca e di applicazione clinica di Boron Neutron Capture Therapy con fascio neutronico prodotto da acceleratore (AB-BNCT) verrà costruito a Caserta nell’ambito del progetto PNC-PNRR ANTHEM. La facility produrrà un flusso dell’ordine di 1014 neutroni al secondo tramite interazione nucleare di protoni su berillio. Per valutare gli aspetti di radioprotezione, come quantità dosimetriche e attivazione neutronica, si possono simulare trattamenti clinici utilizzando modelli computazionali del fascio neutronico e della geometria dell’edificio, riprodotti utilizzando diversi codici di trasporto di radiazione Monte Carlo. Abbiamo calcolato il rateo equivalente di dose ambientale dovuto all’attivazione dei materiali a diversi tempi dopo lo spegnimento del fascio usando il codice Monte Carlo PHITS accoppiato a DCHAIN. L’attivazione rilevante proviene dal Beam Shaping Assembly (BSA), che modera e collima il fascio neutronico dopo il target, e dalle pareti nella sala di trattamento. Abbiamo valutato l’impatto delle strutture presenti nella stanza, in particolare il robot per il posizionamento del paziente. Inoltre, abbiamo studiato l’attività specifica residua dell’aria nella stanza di irraggiamento, dominata dall’isotopo Ar-40 che produce il beta emettitore Ar-41, con vita media di circa 109 minuti. Riguardo alla gestione dei pazienti post-irraggiamento, utilizzando il fantoccio computazionale ICRP, abbiamo simulato l’irraggiamento in tre possibili posizioni per il trattamento di tumori localizzati nella zona testa-collo, nel torace e negli arti inferiori e calcolato l’attivazione residua negli organi del paziente e nelle urine confrontando questi risultati con le indicazioni della normativa vigente per il trattamento con radioisotopi. I risultati, insieme ad altri aspetti di radioprotezione, forniscono indicazioni fondamentali per la progettazione del centro ANTHEM e saranno una guida per la gestione dei materiali e dei pazienti dopo il trattamento BNCT.

ABSTRACT. While the application of particle therapy is increasing every year, it still faces some limitations, among them the range uncertainties in dose delivery, which jeopardize the advantages of the sharp Bragg peak. In this regard, ß+ radioactive ions used as primary beams could enable the simultaneous dose delivery and the reliable range monitoring online with PET imaging. This would allow to reduce the tumor margins and thus permit a treatment where the tumor growth is controlled, and the healthy tissue is spared as much as possible. So far, studies of these beams were limited by the low intensities, insufficient to irradiate the animal tumors. However, recent upgrades of the SIS18 synchrotron at GSI have made the relevant experiments possible. Here, we report on the preliminary results of the first application of radioactive 11C beams in C3H mice bearing a syngeneic LM8 osteosarcoma above the cervical area of the spine, which served as an organ at risk. The tumors were irradiated with 209 MeV/u 11C ions at an intensity of ca. 2.5x106 particles per spill, with the field shaped using a range shifter, a collimator, and a specifically designed plastic collar. The induced ß+ activity was simultaneously monitored with the SIRMIO PET detector provided by the group of Prof. Parodi (LMU, Münich). For several animals, we have additionally estimated the biological washout rates of the radioactivity in the tumor following the low and high-dose treatments. The aim was to understand the extent of early radiation damage to the tumor vessels, and whether this is correlated with the tumor control. Subsequently, following a six-months observation period, the animals were scored for tumor control, skin toxicity and spinal cord damage by performing motor-efficiency, sensory, and histological analysis to understand to which extent the radiation damage occurred, and the correlation with the observations made in vivo.

This work was supported by ERC AdG 883425 to Prof. M. Durante.

ABSTRACT. The production of the theranostic radionuclide 155Tb, currently not commercially available, is under the spotlight of the scientific community. As Auger and conversion electrons emitter with a γ-suitable for SPECT imaging, 155Tb has gained the attention of the researchers working in the field of radiopharmaceuticals. This radionuclide can be used alone or paired to the isotopes of the Tb-family (149Tb, 152Tb and 161Tb), composing a quadruplet for nuclear medicine. At present 155Tb can be produced with the direct reaction 155Gd(p,n)155Tb at low energy (E<10 MeV) using hospital cyclotrons and high quality enriched targets. In this work three alternative reactions with the use of natural targets and of different types of beams (protons, deuterons and α particles) are investigated to produce 155Tb from the decay of its precursor 155Dy. These routes are well within reach of present-day or near future research cyclotrons at intermediate energy (E<70 MeV) and allow to achieve much higher yields and purities than the direct route, given the absence of main contaminant, 156Tb. The TALYS code has been exploited to optimize the cross section description and to improve the agreement with the full set of available data, as validated by a χ2 analysis. The study is completed by a theoretical model for the two radio-chemical separations and by an accurate investigation of the extraction timings. Different scenarios of irradiation and cooling configurations have been investigated: all the three routes are interesting for the indirect production of 155Tb, with the one with protons as the most promising from nuclear physics point of view.

ABSTRACT. Given the increasing interest in combining immunotherapies with radiotherapies and the promising results of carbon ions in osteosarcoma2, we aim to explore the potential synergy between radiotherapy and complement inhibition, a key component of the innate immune response. Due to their physical and biological properties, carbon ions are especially relevant for treating unresectable sarcomas. The complement system is crucial in the tumor microenvironment, demonstrating anti- and pro-tumorigenic effects in different tumor types. For sarcomas, a tumor-promoting role of the complement system has been associated with patient prognosis1.Before the planned in vivo studies with sarcoma in wild-type and complement factor 3 (C3) deficient mice, we aimed to evaluate in vitro immune responses induced by irradiation in sarcoma cells (MN/MCA1), which are used in our collaborators' in vivo model1. We compared the effects of carbon ions (CNAO,Italy) and X-rays (GSI,Germany). For the first time we characterized the radiobiological response of MN/MCA1 cells using clonogenic survival and transwell migration assay. Then we proceeded to measure Calreticulin (CRT) exposure and complement factor deposition (flow cytometry), HMGB-1 release (ELISA), as well as INF-β (qPCR) were performed after irradiation. As sarcoma tumors are often hypoxic typically correlated with radiation resistant, we compared normoxic and hypoxic conditions (1% O2). Our first results indicate that carbon ions are more efficient in reduce clonogenic survival compared to X-ray exposure. Irradiation led to increased damage-associated molecular patterns (DAMPs), including CRT and HMGB-1, and elevated INF-β expression in sarcoma cells, indicating an immunogenic response. As expected, hypoxic conditions weakened these effects. The irradiation altered also the expression and deposition of complement factor. Next, we will study complement inhibition's impact on the immune response to irradiated sarcoma tumors in mouse model

ABSTRACT. La radiologia interventistica (RI) è una branca della radiologia in rapida diffusione ed evoluzione che permette di ottenere innegabili vantaggi nella gestione di molte patologie. Al contempo, la RI implica l’erogazione di alte dosi di radiazioni ionizzanti; di conseguenza, sono indispensabili elevati standard di sicurezza e qualità e adesione a linee guida. L’Istituto Superiore di Sanità, di concerto con il Ministero della Salute, promuove la creazione di strumenti di valutazione periodica (audit clinici) per monitorare il quadro nazionale di radioprotezione del paziente, anche in adempimento ai commi 6 e 7 dell’art. 168 del D.lgs. 101/2020. L’audit clinico è uno strumento operativo che nella logica del Miglioramento Continuo della Qualità (MCQ) consente di misurare e valutare l’attività rispetto a standard definiti su criteri evidence based suggerendo azioni correttive che possano migliorare la compliance ai suddetti standard e, se necessario, di modificarli. In tale ambito, è attivo un progetto CCM-Area Azioni centrali che vede capofila l’ISS, e che coinvolge sei strutture di Fisica Sanitaria distribuite sul territorio nazionale. Nell’ambito del progetto, il Comitato Scientifico, composto dalle diverse figure multidisciplinari coinvolte nelle procedure di RI, ha sviluppato quattordici indicatori clinici di autovalutazione stratificati su diciannove procedure interventistiche, individuate tra quelle più diffuse a livello nazionale e con elevate dosi al paziente. Tali indicatori, basandosi sulla logica dell’MCQ, sono stati inviati, ai fini della validazione, a quattro strutture di fisica sanitaria esterne al progetto, per verificarne la facilità di compilazione la semplicità dell’impiego (o fruibilità) e individuarne eventuali le criticità. Una volta validati, gli indicatori sono stati inviati ai partner del progetto pilota che hanno provveduto alla raccolta dei dati. Un’analisi preliminare dei dati su indicatori selezionati sarà presentata al convegno.